Immunothérapies : le temps de l’adolescence

Après l’émerveillement des premiers pas, voici l’adolescence de l’immunothérapie moderne, l’adolescence, temps des questions et des défis.

Les anti-CTLA4 et les anti-PD1/PD-L1 en monothérapie sont supérieurs aux stratégies standard dans plusieurs tumeurs solides, au stade avancé. Néanmoins, quels patients vont réellement bénéficier de ce potentiel « reset » de leur immunité anti-tumorale et d’une survie très prolongée ? Quels patients sont à risque d’« hyper-progression » (décrite dans les cancers bronchiques, urothéliaux et ORL) ? L’expression tumorale de PD-L1 semble graduellement associée à la réponse dans certaines tumeurs mais pas d’autres. La charge mutationnelle évaluée sur l’ADN tumoral tissulaire ou circulant (Tumor Mutation Burden), est indépendante de l’expression de PD-L1, et semble également graduellement associée à la réponse dans certains cas. La combinaison des deux est une voie, mais pas simple à mettre en œuvre en routine (technique ? seuil ? etc). De plus, définir des biomarqueurs de l’activation locale et/ou systémique de l’immunité anti-tumorale est un autre enjeu, encore plus complexe peut être.

Les combinaisons permettront-elles de relever le défi des résistances (primaires ou secondaires) ?  Surement, mais lesquelles ? Au printemps 2017, plus de 1200 essais de combinaison des anti-PD1/PD-L1 étaient en cours, majoritairement avec, d’autres anti-PD1/PD-L1 ou inhibiteurs de check-points immunitaires, des petites molécules (TKI) ou des traitements standards (chimiothérapie). Que les premiers résultats soient positifs (mélanome) ou non, l’augmentation du risque d’évènements indésirables immuno-induits impose là encore, un rationnel biologique et préclinique solide, et une individualisation des stratégies combinées, avec un objectif d’immuno-oncologie de précision.

L’adolescence est aussi le temps des nouveaux horizons. Les anti-CTLA4 et les anti-PD1/PD-L1 commencent à démontrer leur potentiel en situation néo-adjuvante, adjuvante, et de maintenance après traitement loco-régional. La relation tumeur/immunité anti-tumorale évoluant au fur et à mesure de la maladie, les potentiels facteurs prédictifs définis au stade avancé pourront ils être transposés aux stades précoces ? Quelle durée optimale de traitement ? Quelle sera la place des inhibiteurs de check-points immunitaires ou des combinaisons en cas de rechute ?

Autant de questions que de raisons de lire cette nouvelle newsletter pour y trouver les avis et les explications des experts de Netcancer.

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