L’innovation et le progrès thérapeutique sont des caractéristiques majeures de la Cancérologie en ce début de XXIe siècle, ce qui rend notre discipline plus dynamique, et est un réel moteur pour les jeunes professionnels qui s’y engagent. De deux à six nouvelles molécules, la plupart des « thérapies moléculaires ciblées », ont obtenu chaque année une AMM depuis 10 ans. Les premiers bénéficiaires sont les patients, chez qui ces traitements ont bouleversé le taux de guérison pour certains traitements en situation adjuvante (trastuzumab, imatinib, hormonothérapies) ou en phase métastatique.

Les immunothérapies récentes (anti-CTLA4, anti-PD1 et bientôt anti-PD-L1) vont encore plus profondément bouleverser le pronostic des cancers métastatiques. Les données d’activité d’atezolizumab (anti-PD-L1) dans le cancer de la vessie, présentées au congrès de l’ASCO 2016 et publiées (en partie) dans le Lancet [1], vont véritablement changer la donne dans cette maladie où les standards en phase métastatique n’avaient pas changé depuis près de 30 ans. Le plus marquant est que ce traitement est aussi actif, voire plus, chez les patients inéligibles pour une chimiothérapie à base de platine (http://meetinglibrary.asco.org/content/170759-176).

Le paradigme est celui du mélanome métastatique, une maladie pour laquelle la médiane de survie était proche de 7 mois en 2011 [2]. On observe aujourd’hui environ 20% de patients en situation de guérison clinique (« clinical cure ») à 5 ans du diagnostic de mélanome métastatique [3].

Ces traitements ont cependant un coût qui peut sembler prohibitif. En juin 2015, le site Medscape (http://francais.medscape.com/voirarticle/3601533) soulignait ainsi qu’un gramme d’ipilimumab (globalement la dose cumulée des 4 cycles à prescrire chez un patient de 80 kg) coûtait aux USA plus de 157000 $, soit 4000 fois le prix d’un gramme d’or. On notera au passage qu’une proportion importante de citoyens des USA pèse plus de 80 kg…

Ce coût peut s’expliquer :

* par les coûts de développement pré-clinique et clinique du médicament (qui se chiffrent en dizaine de millions de $),

* les coûts de fabrication : plus modestes certes, mais demandant une infrastructure et des mesures d’assurance qualité que tous les industriels ne peuvent pas s’offrir. Produire un générique de petite molécule (type inhibiteur de tyrosine kinase, ITK) est un travail de pharmaco-chimie relativement simple ; fabriquer un anticorps monoclonal princeps est extrêmement complexe, et la contrainte est même plus marquée pour ses biosimilaires. L’expertise de production d’anticorps monoclonaux, plus ou moins « intelligents » (générant de l’ADCC, ou non, anticorps conjugués type T-DM1) est une expertise qui a un prix. En clair : on produit du Chardonnay un peu partout dans le monde, mais il n’y a qu’en Bourgogne que l’on a du Meursault [4].

* par le fait que les industriels du médicament ne sont pas des philanthropes (ce que personne ne leur a d’ailleurs jamais demandé d’être), mais ont aussi une entreprise, un budget R&D, et des salaires à gérer. Rappelons au passage que le prix des médicaments est négocié avec nos tutelles, et que d’importantes disparités existent au sein de l’Union Européenne, y compris pour des médicaments d’usage plus courant que les anti-cancéreux (http://www.lemonde.fr/culture/article/2013/11/13/le-scandale-du-prix-desmedicaments_3510819_3246.html).

Tout ceci doit également être replacé dans son contexte national (Sources : DREES; 8 septembre 2014, et JJ Zambrowski, Cours de Chimiothérapie antitumorale et Traitement médical du cancer de Gustave Roussy, 2015).

Sans se noyer dans les chiffres, les dépenses « courantes » de santé en France représentaient en 2012 11,7% du PIB (soit 187 milliards d’euros), ce qui fait de notre pays le plus généreux de l’Union Européenne (avant ou après Brexit, pour les plus taquins de nos lecteurs).

Sur ces 187 milliards, le médicament n’en représente que 33 (toutes maladies confondues) et 17 pour le Cancer (dont 1 pour les « thérapies ciblées »). A titre informatif, les transports de malades en représentaient 4,3, et la Biologie médicale en ville 4,3. Les « thérapies ciblées » représentent donc 7,3% du coût du cancer pour l’Assurance Maladie, et 0,63% de ses dépenses (Source : CNAMTS 2014). Ceci ne semble pas complètement déraisonnable compte-tenu du fait que le cancer est la première cause de mortalité chez les adultes dans notre pays.

Le stylo du prescripteur tremble parfois au moment de prescrire un ITK ou un anticorps monoclonal. Il devrait aussi trembler au moment de signer le « bon de transport »…

Les thérapies moléculaires ciblées ne sont donc pas responsables d’une future apocalypse financière pour l’Assurance Maladie, et il est bon de le rappeler. OUI, nous pouvons largement nous offrir les ITK et autres anticorps monoclonaux actuels. Les économies seront probablement à chercher ailleurs, par exemple dans les transports de malades, les examens biologiques et d’imagerie excessifs.

L’immunothérapie (qui fait changer les coûts d’un Log) posera d’autres questions.

La première est celle de la « toxicité financière » de ces traitements, qui a d’ailleurs fait l’objet d’une session dédiée lors du dernier congrès de l’ASCO 2016.

Une des démarches amenant à réduire cette dernière est la recherche de biomarqueurs prédictifs pour l’efficacité (ou l’inefficacité) des immunothérapies, avec pour ambition de ne pas traiter tous les patients par immunothérapie, pour éviter le surcoût d’une telle approche, mais aussi et surtout une perte de temps et de chances pour les patients dont on pourrait prédire que la maladie sera insensible à ce type de traitement. Une approche combinant le développement de « biomarqueurs compagnons » est en cours pour certains traitements anti-PD-L1 [5-7].

Les résultats (assez décevants dans leur capacité à prédire les réponses) des marquages IHC actuellement évoqués dans les essais cliniques des anti-PD1 et anti-PD-L1 s’expliquent en premier lieu par des tests réalisés sur des biopsies archivées (tumeur primitive, ou métastase avant traitement par chimio ou radiothérapie, le statut IHC étant dynamique au gré de l’histoire naturelle de la maladie), et non sur biopsie réalisée juste avant traitement. Dans ce dernier cas, les corrélations semblent plus convaincantes [6]. D’autres contraintes analytiques s’y ajoutent, et il n’est ici pas inutile de rappeler que la définition du statut « HER2+ » fait encore l’objet de discussions très récentes [8], malgré le « grand âge » du trastuzumab en pathologie mammaire.

Une autre approche est celle de l’étude du microbiote (composition de la flore intestinale), très prometteuse dans le mélanome [9].

Le congrès annuel de l’ESMO (http://www.esmo.org/Conferences/ESMO-2016-Congress) aura lieu début octobre 2016 à Copenhague. Y seront présentés, entre autres, les résultats de l’étude EORTC de l’ipilimumab en adjuvant des mélanomes stade III (Eggermont et al, abstract 3070), ou encore du pembrolizumab (anti-PD1) vs. chimiothérapie à base de platine dans les cancers bronchiques métastatiques (Keynote024). Ces données pourront peut-être alimenter notre réflexion sur la proportion de patients à traiter par immunothérapie, et les coûts de traitement à envisager.

Dr Olivier Mir

Références

1. Rosenberg JE, Hoffman-Censits J, Powles T, et al. Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet. 2016 May 7;387(10031):1909-20.

2. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al; BRIM-3 Study Group. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med. 2011 Jun 30;364(26):2507-16.

3. Eggermont AM, Kroemer G, Zitvogel L. Immunotherapy and the concept of a clinical cure. Eur J Cancer. 2013 Sep;49(14):2965-7.

4. Mir O, Ropert S, Coriat R. Chardonnay wines, biosimilars and therapeutic monoclonal antibodies in Oncology. BMJ, submitted manuscript.

5. Fehrenbacher L, Spira A, Ballinger M, et al. Atezolizumab versus docetaxel for patients with previously treated non-small-cell lung cancer (POPLAR): a multicentre, open-label, phase 2 randomised controlled trial. Lancet. 2016 Apr 30;387(10030):1837-46.

6. Massard C, Gordon MS, Sharma S, et al. Safety and Efficacy of Durvalumab (MEDI4736), an Anti-Programmed Cell Death Ligand-1 Immune Checkpoint Inhibitor, in Patients With Advanced Urothelial Bladder Cancer. J Clin Oncol.2016 Jun 6. pii: JCO679761.

7. Powles T, Eder JP, Fine GD, et al. MPDL3280A (anti-PD-L1) treatment leads to clinical activity in metastatic bladder cancer. Nature. 2014 Nov 27;515(7528):558-62.

8. Vétizou M, Pitt JM, Daillère R, et al. Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota. Science. 2015 Nov 27;350(6264):1079-84.

9. Press MF, Sauter G, Buyse M, et al. HER2 Gene Amplification Testing by Fluorescent In Situ Hybridization (FISH): Comparison of the ASCO-College of American Pathologists Guidelines With FISH Scores Used for Enrollment in Breast Cancer International Research Group Clinical Trials. J Clin Oncol. 2016 Aug 29. pii:JCO666693.

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