A Madrid, le congrès de l’ESMO qui s’est tenu à Madrid du 23 au 27 octobre, a ouvert son Symposium présidentiel sur une première mondiale : les résultats positifs de l’étude de phase III INTerpath-001, évaluant, dans le mélanome, un vaccin à ARNm personnalisé à partir des mutations de la tumeur, propre à chaque patient.
Parmi les annonces notables du congrès européen d’oncologie, les résultats de la première phase III d’intisméran autogène (V940/mRNA-4157), développé par Moderna et MSD, figurent en bonne place. Ils montrent l’efficacité de ce vaccin thérapeutique fabriqué pour un seul malade, à partir des néoantigènes de sa tumeur, des protéines anormales qui se trouvent uniquement dans ses cellules cancéreuses. Son but : transformer l’empreinte de la tumeur en avis de recherche pour les lymphocytes T. Le Pr Caroline Robert, oncodermatologue, chef du service de dermatologie à Gustave Roussy qui a participé à cette étude les qualifie d’ « avancée technologique majeure ».
Un vaccin pour réduire le risque de récidive
Tout commence à partir d’un fragment de la tumeur retirée au bloc et d’une simple prise de sang pour séquencer l’ADN normal du patient. Des algorithmes comparent l’ADN de la tumeur à celui sain du patient. Cela permet d’isoler exclusivement la signature mutationnelle de la tumeur, c’est-à-dire les anomalies génétiques propres au cancer. Les mutations de l’ADN tumoral poussent les cellules cancéreuses à fabriquer des protéines anormales appelées néoantigènes. Un algorithme en retient jusqu’à 34, choisis selon le profil immunitaire (HLA) du patient pour avoir le plus de chances d’alerter ses défenses. Leur code est réuni dans un ARN messager, encapsulé par des nanoparticules lipidiques, comme dans les vaccins contre le Covid-19.
Injecté dans le muscle, cet ARNm est capté par les cellules dendritiques, les éclaireuses de l’immunité. Elles fabriquent les néoantigènes et les montrent aux lymphocytes T, qui apprennent à reconnaître et à détruire les cellules cancéreuses qui les portent. Le pembrolizumab fait le reste : il lève le frein PD-1, que la tumeur actionne pour endormir ces lymphocytes. Le vaccin désigne la cible, l’immunothérapie passe à l’attaque.
INTerpath-001 : réussir dans le mélanome à risque
Les patients de l’essai clinique ont été opérés d’un mélanome de stable IIb à IV, résécable. Après l’exérèse chirurgicale, l’intisméran autogène est testé avec le pembrolizumab versus le pembrolizumab seul. Chez ces patients opérés, le pembrolizumab est administré immédiatement, puis le vaccin lorsqu’il est prêt. Sa fabrication dure 6 à 8 semaines : la première injection a donc lieu 64 jours (en médian) après l’inclusion dans l’étude.
Un bénéfice confirmé
Après deux ans de suivi médian, l’objectif principal a été atteint : le risque de récidive ou de décès a été réduit de 42 % (HR 0,58). Ce chiffre ne signifie pas pour autant que 42 % des patients ne vont pas récidiver. À deux ans, 82,2 % des patients sont en vie sans récidive avec le vaccin, contre 70,0 % sous pembrolizumab seul, soit 12,2 points d’écart. Ainsi, environ 12 patients de plus sur 100 échappent à la récidive. Autrement dit, il faut traiter environ neuf patients pour qu’un seul en bénéficie à deux ans. La survie sans métastase à distance, critère secondaire clé, va dans le même sens : le risque de métastase ou de décès baisse de 38 % (HR 0,62), avec 88,5 % des patients sans métastase à deux ans, contre 80,2 %. Le bénéfice se retrouve quel que soit le stade.
Fait notable, sur les deux courbes, l’écart ne se creuse qu’au bout de six mois. Au-delà, le risque de récidive chute de 58 % et celui de métastase de 50 %. Un délai cohérent avec le temps nécessaire pour fabriquer le vaccin, puis pour mobiliser les lymphocytes. Seule réserve : la survie globale, encore immature, ne diffère pas significativement à ce stade (HR 0,77).
Une tolérance rassurante
Le vaccin se fait surtout sentir au moment des injections : fièvre et douleur au point de piqûre chez un patient sur deux, syndrome grippal chez un sur quatre, le plus souvent légers et passagers. Les effets graves (grade III ou plus) sont à peine plus fréquents (23,6 % contre 20,3 %) et le vaccin n’aggrave pas les effets immunologiques du pembrolizumab. Les arrêts de traitement restent toutefois plus nombreux (16,6 % contre 9,5 %). Aucun des huit décès survenus dans le bras vaccin ne lui a été attribué.
Les oncologues attendent désormais la publication des résultats complets le 11 novembre dans le New England Journal of Medicine. Tout l’enjeu sera de savoir si le bénéfice se traduira en survie. L’intisméran est déjà à l’essai dans le mélanome métastatique, dans les cancers du poumon, tête et cou et colon.
Références
- Long GV et al. INTerpath-001 (NCT05933577). ESMO Congress 2026, Madrid, LBA1
- Weber JS et al. KEYNOTE-942. Lancet 2024;403:632-644. doi:10.1016/S0140-6736(23)02268-7
- Gazouli I et al. Individualized mRNA Vaccines in Melanoma—Where Do We Stand? Vaccines (Basel) 2025;13(9):986. doi:10.3390/vaccines13090986